El uso de antipsicóticos inyectables de larga duración (LAIAs por sus siglas en inglés) se ha convertido en una herramienta fundamental en la actualidad para mejorar la adherencia al tratamiento con psicofármacos. Esta práctica ha demostrado ofrecer una mejor calidad de vida, resultados funcionales mejorados y reducción del riesgo de recaídas y hospitalizaciones en comparación con la administración oral de antipsicóticos en adultos con esquizofrenia y en aquellos que presentan síntomas psicóticos tempranos. Sin embargo, la evidencia sobre la eficacia y seguridad de los LAIAs en adolescentes, que suelen tener una menor adherencia al tratamiento, es limitada 1 , 2 .
En los últimos años, la American Academy of Child and Adolescent Psychiatry y la guía del CIBERSAM en España han recomendado el uso de LAIAs en niños y adolescentes con esquizofrenia cuando existe un historial personal de mala adherencia al tratamiento y síntomas psicóticos crónicos. A pesar de estas recomendaciones, los LAIAs no cuentan con la aprobación de las agencias reguladoras como la Food and Drug Administration en los Estados Unidos o la Agencia Europea de Medicamentos en la Unión Europea para su uso en menores, a pesar de que el inicio del trastorno por esquizofrenia puede producirse en la infancia o adolescencia 1 , 3 .
Por otro lado, las recomendaciones de dosificación etiquetadas para el uso de LAIAs se basan en poblaciones adultas; por lo tanto, no se conoce la dosificación adecuada para la población pediátrica ni se tienen de datos de seguridad a largo plazo con respecto efectos adversos. Además, no existen datos farmacocinéticos publicados para antipsicóticos LAI en la población pediátrica, lo que lleva a algunas incógnitas como si las diferencias en la masa muscular podrían alterar la liberación o distribución de los antipsicóticos LAI actualmente disponibles 4 .
Respecto a la evidencia científica, actualmente sólo se dispone de estudios limitados, como retrospectivos, series de casos o informes específicos, y se enfoca principalmente en adolescentes de 12 a 18 años con diagnósticos de trastornos del espectro esquizofrénico y bipolar. Los resultados muestran que el uso de LAIAs puede mejorar los resultados funcionales y reducir las hospitalizaciones en comparación con los antipsicóticos orales en adolescentes. Sin embargo, la escasez de evidencia es aún más notoria en otros trastornos psiquiátricos, como los trastornos de conducta o del espectro autista, donde el diagnóstico se realiza a una edad más temprana, generalmente antes de la pubertad, y la información sobre el uso de LAIAs es prácticamente inexistente 1 .
Con relación al tipo de LAIAs utilizado, una revisión sistemática que evaluó el uso de esta formulación en la población infantojuvenil 1 documentó la siguiente distribución en el tipo de antipsicótico utilizado en los 119 pacientes participantes en los estudios incluidos: risperidona (n= 53), paliperidona (n=33), antipsicóticos 1º generación (n=21), aripiprazol (n=10) y olanzapina (n=2).
Teniendo en cuenta que la adolescencia es una etapa en la que múltiples cambios ocurren simultáneamente, haciendo énfasis en los importantes cambios hormonales, es importante considerar cómo pueden afectar los efectos secundarios de estos fármacos al perfil metabólico. El aripiprazol es considerado uno de los antipsicóticos de nueva generación que menos interfieren en este aspecto, lo que lo convierte en uno de los antipsicóticos con perfil de efectos adversos más adecuado en los pacientes adolescentes y pre-púberes 5 . Respecto al uso de aripiprazol de liberación prolongada, una reciente serie de casos informa una cohorte de 12 pacientes adolescentes con una media de 16 ± 1 años, en que se administra aripiprazol de liberación prolongada durante 2 años de seguimiento al alta, en que se describe buena tolerancia, con una única discontinuación por efectos adversos 6 .
A continuación, presentamos el caso de un paciente de 12 años con diagnóstico de trastorno del neurodesarrollo al que se le inicia tratamiento antipsicótico con inyectable de larga duración a los 10 años por alteraciones conductuales de gravedad. Se trata del paciente más joven descrito en la literatura con la administración LAI de aripiprazol, según nuestro conocimiento. En este artículo, pretendemos describir las circunstancias que han considerado al caso tributario al uso del inyectable de larga duración, así como los resultados y las dificultades que hemos descrito en este atípico caso.
Descripción del caso clínico
Paciente de 12 años de edad que ingresa por segunda vez en la sala de hospitalización de psiquiatría infanto-juvenil de un hospital general de tercer nivel por alteraciones de conducta.
Antecedentes personales
En los hitos del neurodesarrollo destaca un embarazo y parto sin complicaciones, con un peso al nacer de 2,9 kg y un desarrollo temprano aparentemente normal, excepto ciertas dificultades del lenguaje (dislalias, vocabulario escaso) y enuresis nocturna primaria durante la primer infancia. No se refieren alteraciones en el sueño. Hasta los 9 años de edad, el paciente presenció violencia física y psicológica intrafamiliar. No asistió a guardería y comenzó la escuela a los 4 años debido a problemas familiares. Escolarizado en varios centros ordinarios hasta los 9 años, cuando requiere escolarización en un centro de educación especial debido a dificultades académicas y comportamentales, sin realización de valoración de cociente intelectual previo. La madre describe que el paciente presenta un temperamento hiperactivo y dificultades para tolerar límites desde la primera infancia.
Como antecedentes familiares destaca un familiar de primer grado por línea materna que requirió ingreso en hospital de día en su infancia por situación de acoso escolar (se desconoce diagnóstico) y consumo de cannabis en edad adulta (actualmente abstinente); un familiar de tercer grado por línea materna con discapacidad intelectual y un familiar de cuarto grado línea materna con diagnóstico de esquizofrenia. El paciente tiene un hermano mayor por parte de madre y un hermano menor de ambos progenitores sin psicopatología evidente.
Entre sus antecedentes médicos no psiquiátricos, destaca una alergia conocida a la amoxicilina y una obesidad con un Índice de Masa Corporal (IMC) 31 kg/m2 en tratamiento dietético.
Historia de salud mental
A nivel de salud mental, el paciente se vincula en el Centro de Salud Mental Infanto-Juvenil (CSMIJ) de zona por primera vez a los 8 años debido a alteraciones conductuales en la escuela y domicilio, con empeoramiento tras la separación de los padres por violencia cuando él contaba 9 años. Desde entonces convivía con la madre y el hermano menor, destacando dificultad para acatar normas y mantener la concentración, así como presencia de juego agresivo. Se orienta como posible Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) y se inicia tratamiento con metilfenidato de liberación inmediata 10 mg/día, pero posteriormente abandona el tratamiento y se desvincula del seguimiento a los pocos meses.
En mayo de 2021, a los 9 años de edad, el paciente se revincula al CSMIJ debido a la persistencia de las alteraciones conductuales, incluyendo heteroagresividad. Se inicia metilfenidato de liberación prolongada 27 mg/día y se añade risperidona 0,75 mg/día.
La evolución en el CSMIJ es tórpida, abandonado el tratamiento y el seguimiento al poco tiempo, por lo que se decide paso a régimen de Hospital de Día Infantil cuando tenía 10 años. Allí, después de dos meses de iniciarlo y dadas las dificultades de vinculación y las alteraciones de conducta graves (heteroagresividad hacia objetos y personas tanto adultas como iguales, conductas transgresoras de límites, elevada impulsividad, risas inmotivadas, mirada al vacío e imposibilidad de contención en domicilio), se ingresa en la sala de hospitalización del mismo servicio, para contención de las alteraciones conductuales, estudio de patología orgánica y reintroducción de medicación.
Durante el ingreso en la sala de hospitalización, se implementa un sistema de puntos (economía de fichas) y, psicofarmacológicamente, se retira el metilfenidato y la risperidona y se inicia aripiprazol 10 mg/día, con buena respuesta y tolerabilidad, desapareciendo las conductas heteroagresivas y antinormativas. El estudio por parte de neuropediatría halló en el análisis genético con microarray una deleción en el cromosoma 18, concretamente 18p11.32-18p11.31. Es diagnosticado de Trastorno del desarrollo neurológico especificado (por una deleción) (315.8) y Trastorno de conducta (312.81), según el manual DSM-5.
Considerando el abandono previo de la medicación, la dificultad de la madre para poner límites en domicilio y la resistencia del paciente a la toma de fármacos, se valora el alto riesgo de abandono de la medicación por vía oral. Por ello, y ante la gravedad de la clínica conductual y la buena respuesta a tratamiento con aripiprazol oral, se decide pasar a tratamiento inyectable de larga duración con aripiprazol. En aquel momento el paciente pesaba 70 Kg, con un IMC de 31 Kg/m2. Se administra una primera dosis de 200 mg junto con suplementación oral durante 2 semanas, persistiendo la respuesta clínica, pero apareciendo somnolencia diurna que la madre y el paciente explican limita la funcionalidad del paciente. No se describen otros efectos secundarios motores (acatisia, inquietud) o anticolinérgicos (mareo, visión borrosa, estreñimiento, náuseas, sialorrea), por lo que se mantiene el tratamiento de aripiprazol inyectable de larga duración 200 mg/28 días.
Tras el alta de la sala de hospitalización, se vincula de nuevo al Hospital Día del mismo servicio. Se realiza un estudio cognitivo con el test WISC-IV, con resultados que muestran un rendimiento medio-bajo, aunque no se pueden completar las tareas dado que rechaza continuar cuando se incrementa la dificultad. La evolución en el Hospital de Día es positiva, manteniendo el sistema de puntos y el tratamiento intramuscular, presentando mayor autocontrol, más reconducible y menos desafiante, detectándose una necesidad de estructura y sensibilidad a los cambios. Ante la limitación de la funcionalidad del paciente debido a la somnolencia descrita, en la segunda administración se decide el descenso de la dosis de aripiprazol inyectable de larga duración a 150 mg/28 días, que se mantiene durante su ingreso en Hospital de Día. Dada la estabilización y clínica, con ausencia de efectos secundarios del tratamiento, se procede al alta del recurso para continuación en su CSMIJ de zona a los 4 meses de seguimiento en Hospital de día.
En el CSMIJ de referencia mantiene buena evolución durante las primeras semanas de la vinculación, pero se describe persistencia de clínica de somnolencia atribuida al aripiprazol inyectable, por lo que, a petición de la madre, se decide su retirada para volver a iniciar el tratamiento con aripiprazol vía oral hasta 15 mg/día después de 9 meses de inyectable.
Situación clínica actual
En el contexto de volver a la toma de la medicación oral, ésta vuelve a ser irregular y reaparecen progresivamente las conductas heteroagresivas y antinormativas, que interfieren con la toma de la medicación y la vinculación regular con psiquiatría, hasta el abandono total del tratamiento y seguimiento a los dos meses de iniciar la toma oral. Desde entonces, el paciente presentaba episodios de agitación conductual con heteroagresividad progresivamente más frecuentes y de mayor gravedad hasta requerir un segundo ingreso en la sala de hospitalización del mismo hospital. Allí, de acuerdo con la madre, se decide reintroducir el aripiprazol por vía oral 10 mg/día, con un IMC de 31,75 kg/m2 hasta la desaparición de la clínica descrita y sin presentar efectos secundarios. En esta ocasión, a pesar del consejo médico de reiniciar tratamiento inyectable de larga duración, la madre del paciente rechaza reanudar el tratamiento con aripiprazol inyectable de liberación retardada debido a la clínica de somnolencia que se describió en la anterior ocasión.
Discusión
Se ha presentado el uso de aripiprazol inyectable de larga duración en un paciente prepúber diagnosticado de Trastorno del desarrollo neurológico especificado (por una deleción) (315.8) y Trastorno de conducta (312.81).
El diagnóstico de este paciente presenta la peculiaridad de la descripción de una microdeleción en el microarray. A pesar de considerarse tributario a estudio genético, solamente la deleción 18p11.32-18p11.31 es descrita en los resultados. Esta deleción es una alteración raramente descrita en la literatura 7 . Engloba la región terminal del brazo corto del cromosoma 18, abarcando 19 genes, donde destaca el gen TGIF1 (TG Interacting Factor 1) que se expresa en el sistema nervioso central. Los pocos casos encontrados en la literatura que describen la presencia de esta deleción incluyen casos de clínica heterogénea, desde algunos marcados por la holoprosencefalia y la epilepsia a su descripción en sujetos sanos 7 . Con los escasos datos de los que disponemos, solo se ha podido describir que se trata de una mutación con penetrancia y expresividad variables, por lo que difícilmente se podría justificar la clínica del paciente como directa de esta mutación.
Por otro lado, aunque el uso de antipsicóticos orales está ampliamente instaurado en la población infanto-juvenil, la experiencia en el uso de LAI en esta población se basa principalmente en comunicaciones de casos. En las publicaciones disponibles, se observa que los LAI se ha utilizado en una variedad de trastornos, incluyendo los trastornos del espectro de la esquizofrenia, así como en el trastorno bipolar, con sin síntomas psicóticos, el autismo, la anorexia nerviosa y las alteraciones conductuales 3 .
La falta de cumplimiento en la toma de medicamentos suele ser un desafío y un factor común que contribuye a recaídas y recurrencias en los diferentes trastornos psiquiátricos. Artículos previos encontraron que los niños tienen un riesgo aún mayor de falta de cumplimiento que los adultos, siendo los adolescentes un grupo particularmente vulnerable 8 .
También es importante considerar en esta población el papel y las actitudes de los familiares y cuidadores con respecto a esta formulación de medicación. Aunque la información es limitada, consideran como aspecto positivo la facilidad de uso y cumplimiento, y como aspecto negativo, el dolor y el miedo a las agujas 2 . En este caso, la madre y el paciente reportan somnolencia, que es un efecto secundario que no se ha encontrado descrito en el uso de aripiprazol inyectable, en el que es frecuente >5% el insomnio 9 .